Строение яичек. Клетки Лейдига и Сертоли

Сертоли - стромально-клеточные опухоли (андробластома). Андробластома относится к гормонально-активным маскулинизирующим опухолям и составляет около 1,5-2% новообразований яичников. Это маскулинизирующая гормонопродуцирующая опухоль, содержащая клетки Сертоли - Лейдига (хилюсные и стромальные клетки). Термин «адренобластома» не отражает сопутствующую маскулинизацию. Образующиеся в избытке андрогены угнетают функцию гипофиза и в организме снижается выработка эстрогенов. Опухоль преимущественно доброкачественная, злокачественные варианты составляют 0,2% злокачественных поражений яичников. Андробластома встречается у пациенток до 20 лет и у девочек, в этих наблюдениях нередко отмечается изосексуальное преждевременное половое созревание. Диаметр образования от 5 до 20 см. Капсула часто четко выражена, строение нередко дольчатое, на разрезе опухоль солидная, желтоватого, оранжевого или оранжево-серого цвета. Сохранившийся другой яичник всегда атрофичен, фиброзно изменен, как у женщин в постменопаузе. Основное клиническое проявление опухоли - вирилизация. На фоне общего здоровья возникает аменорея, отмечается бесплодие, уменьшаются молочные железы (дефеминизация), позднее появляются признаки маскулинизации - грубеет голос, развивается оволосение по мужскому типу (гирсутизм), повышается либидо, уменьшается подкожная жировая клетчатка, возникает гипертрофия клитора, контуры тела и лица приобретают мужские черты. Симптомы заболевания обычно развиваются постепенно. Клинические проявления в основном зависят от возраста. В репродуктивном периоде пациентка обращается к врачу, как правило, по поводу аменореи и бесплодия. В период климактерия и постменопаузы в большинстве случаев клинические признаки считают возрастными явлениями и лишь при развитии маскулинизации пациентки обращаются к врачу. Опухоль развивается медленно, поэтому более раннее обращение к врачу обычно связано с болями внизу живота (при осложнениях). Диагноз устанавливают на основании клинической картины и данных двуручного влагалищно-абдоминального исследования, а также УЗИ с ЦДК. При гинекологическом исследовании опухоль определяется сбоку от матки, она односторонняя, подвижная, безболезненная, диаметром от 5 до 20 см, овальной формы, плотной консистенции, с гладкой поверхностью. При УЗИ андробластома имеет сходные признаки с гранулезо- и тека-клеточными опухолями.

Выделяют солидный, кистозный и кистозно-солидный типы. Эхографическая картина показывает неоднородное внутреннее строение с множественными гиперэхогенными участками и гипоэхогенными включениями. Допплерография не имеет определенного значения в дифференциальной диагностике, но иногда помогает найти опухоль.

Лечение вирилизирующих опухолей яичника оперативное, как лапаротомическим, так и лапароскопическим доступом. Объем и доступ оперативного лечения зависят от возраста больной, величины и характера объемного образования, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии. При андробластоме у девочек и пациенток репродуктивного возраста достаточно удалить придатки матки пораженной стороны. У больных в постменопаузе выполняют надвлагалищную ампутацию матки с придатками. После удаления опухоли функции организма женщины восстанавливаются в такой же последовательности, в какой развивались симптомы заболевания. Облик женщины меняется очень быстро, восстанавливаются менструальная и репродуктивная функции, но огрубение голоса, гипертрофия клитора и гирсутизм могут сохраниться на всю жизнь. При подозрении на злокачественную опухоль показаны пангистерэктомия и удаление сальника. Прогноз при доброкачественной опухоли благоприятный.

Вклад мужчины в репродукцию состоит в выработке генетически полноценных сперматозоидов, способных оплодотворить яйцеклетку. Конечный продукт гаметогенеза у мужчин - зрелые сперматозоиды - предназначен лишь для одной цели: доставить мужскую составляющую генома эмбриона. Биология гаметогенеза у мужчин и женщин различна. Гаметогенез у женщин тесно связан с эндокринной функцией яичников. При отсутствии гамет синтез гормонов резко сокращается. Утрата ооцитов означает утрату основных гормонов яичника. У мужчин же все по-другому: синтез андрогенов будет успешно продолжаться даже при полном отсутствии сперматозоидов в яичках.
В дальнейших статьях на сайте будут освещены основные аспекты морфологии яичек и процессы развития, приводящие к образованию зрелых сперматозоидов.

Имеет форму эллипса размерами 2,5x4 см, окруженного мощной соединительнотканной капсулой (белочной оболочкой), По заднему краю яичко рыхло соединено с придатком яичка (epididymus), который в нижней своей части дает начало семявыносящему протоку. У яичка две основных функции: синтез гормонов, в том числе тестостерона, и продукция мужских половых клеток - сперматозоидов. Яичко частично поделено на группы долек.

Большую часть объема яичка занимают семенные канальцы, извитые и прямые, упакованные в соединительную ткань в пределах фиброзных перегородок. Фиброзные перегородки делят паренхиму яичка приблизительно на 370 конических долек, состоящих из семенных канальцев и межканальцевой ткани. Семенные канальцы разделены скоплениями клеток Лейдига, кровеносными сосудами, лимфатическими сосудами и нервами. Они служат местом образования сперматозоидов. Стенка каждого канальца образована миоидными клетками с ограниченной сократимостью и соединительной тканью.

Каждый семенной каналец диаметром около 180 мкм; высота сперматогенного эпителия составляет 80 мкм, а толщина околоканальцевой ткани - около 8 мкм. Сперматогенный эпителий состоит из клеток, находящихся на разных стадиях развития и расположенных внутри инвагинаций клеток Сертоли, а именно: сперматогониев, первичных/вторичных сперматоцитов и сперматид. Оба конца семенных канальцев открываются в пространства сети яичка. Секретируемая семенными канальцами жидкость собирается в сети яичка и доставляется в систему протоков придатка яичка.

Поддерживающие клетки яичка участвуют в обеспечении процессов клеточного развития, которые приводят к созреванию сперматозоидов. Эти клетки необходимы для образования сперматозоидов, без них сперматогенез невозможен. К самым важным поддерживающим клеткам относятся клетки Лейдига и клетки Сертоли.

Клетки Лейдига - клетки неправильной формы, богатые гладким эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями, располагающиеся раздельно или (чаще) группами в массе соединительной ткани. Клетки Лейдига - основной источник мужского полового гормона тестостерона. ЛГ гипофиза стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига. Тестостерон по механизму отрицательной обратной связи угнетает или модулирует секрецию ЛГ. По сравнению с количеством тестостерона в крови его содержание в яичках во много раз выше, особенно вблизи базальной мембраны семенного канальца.

Семенные канальцы выстланы высокоспециализированными клетками Сертоли, которые располагаются на базальной мембране канальцев, выступая в их просвет сложными отростками цитоплазмы. Сперматозоиды начинают образовываться в пубертатном периоде, но не распознаются иммунной системой, формирующейся в течение первого года жизни. Просвет семенного канальца подразделяется на базальный (базальнаямембрана)илюминальный (собственно просвет) компартменты мощными межклеточными соединительными комплексами, называемыми плотными соединениями. Эти анатомические образования в совокупности с прилежащими миоидными клетками, окружающими семенной каналец, формируют гематотестикулярный барьер.

Этот барьер создает микросреду для сперматогенеза, который должен протекать в иммунологически толерантном окружении. Клетки Сертоли играют в сперматогенезе роль питающих клетки в течение всего цикла их развития. Также они принимают участие в фагоцитозе герминативных клеток. Между клетками Сертоли и развивающимися герминативными клетками существуют многочисленные контакты, обеспечивающие поддержку адекватной гормональной среды для сперматогенеза. ФСГ связывается со своими высокоаффинными рецепторами, расположенными на клетках Сертоли, давая сигнал к секреции андроген-связывающего протеина. Высокие концентрации андрогенов обнаруживают также и внутри семенных канальцев.

Два важнейших гормона , секретируемых клетками Сертоли, - АМГ и ингибин. АМГ, или фактор регрессии мюллеровых протоков, играет существенную роль в эмбриональном развитии, способствуя инволюции мюллеровых протоков. Ингибин - ключевая макромолекула в системе регуляции гипофизарной секреции ФСГ. К другим функциям клеток Сертоли относятся следующие:

Поддержание целостности эпителия семенных канальцев;
компартментализация эпителия семенных канальцев;
секреция жидкости, заполняющей просвет канальца для транспортировки спермы по протоку;
участие в высвобождении спермиев;
фагоцитоз и элиминация цитоплазмы;

Доставка питательных веществ сперматогенным клеткам;
стероидогенез и метаболизм стероидов;
передвижение клеток в эпителии;

Секреция ингибина и андрогенсвязывающего белка;
регуляция сперматогенного цикла;
обеспечение мишеней для гормонов (ЛГ, ФСГ и тестостерона) за счет имеющихся на клетках Сертоли рецепторов.

Функция половых желёз регулируется посредством гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которая имеет отрицательную обратную связь с яичками. Гипоталамус, первичный интегральный центр, получает сигналы от различных отделов ЦНС, в том числе от миндалевидного тела, гипокампа и среднего мозга, гипофиза и яичек, реагируя на них выработкой рилизинг-гормонов, таких как гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ), который оказывает своё действие на уровне гипофиза.

ГРГ выделяется в форме пульсации, 1 раз в 70-90 минут. Выработка и выделение ГРГ ингибируется под воздействием тестостерона и ингибина. Кроме того его секреция снижается в результате действия АКТГ и глюкокортикоидов (при различных стрессах), эстрогенов, пролактина и опиатов (как эндогенных так и экзогенных). При попадании в передний гипофиз он стимулирует выброс гонадотропинов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ и ФСГ являются гликопептидами с молекулярной массой около 10 тыс. Дальтон. При попадании в системный кровоток ФСГ и ЛГ оказывают своё действие путём взаимодействия с мембранными рецепторами клеток-мишеней. Основным эффектом ЛГ является стимуляция секреции тестостерона клетками Лейдига, а ФСГ - стимуляция клеток Сертоли и усиление процесса сперматогенеза .

Яичко является конечным органом оси, содержащим клетки Лейдига и Сертоли. Белочная оболочка, покрывающая яичка снаружи, распространяется внутрь и образует соединительнотканные перегородки, направляющиеся к средостению яичка, месту в котором сосуды и протоки проникают через капсулу яичка. Перегородки делят паренхиму яичка на дольки, в каждой из которых находится по 1-2 извитых семенных канальца (tubuli seminiferi contorti). Приближаясь к средостению канальцы (300-450 в каждом семеннике), сливаясь, становятся прямыми (tubuli seminiferi recti) и в толще средостения соединяются с канальцами сети семенника. Из этой сети выходят 10-12 выносящих канальцев (ductuli efferentes), впадающих в проток придатка. Придаток находится сзади и латерально.

Собственно сперматогенез происходит в извитых канальцах, выстланных клетками Сертоли и герминогенными клетками, окружёнными перитубулярными клетками и миоцитами. Основной функцией, выполняемой клетками Сетоли , является обеспечение развития половых клеток - сперматозоидов, кроме того они формируют гематотестикулярный барьер засчёт плотных соединений между собой. Кроме того клетки Сертоли секретируют ингибин, а также андроген-связывающий белок, модулирующий андрогенную активность в семенных канальцах. Нормальная функция клеток Сертоли обеспечивается засчёт ФСГ и высокой интрацеллюлярной концентрации тестостерона.

Клетки Лейдига располагаются в интерстициальной ткани между семенными канальцами и синтезируют тестостерон под воздействием ЛГ. Секреция тестостерона неодинакова в течение суток с пиком ранним утром. В общем кровотоке лишь 2% тестостерона находятся в свободной форме, ещё 44% связаны с гормон-связывающим глобулином и 54% с альбумином. Высокая внутрияичковая концентрация тестотстерона необходима для нормального сперматогенеза.

Таким образом, нормальный сперматогенез требует комплексного взаимодействия между клетками Сертоли , Лейдига и герминогенными клетками. Герминогенные клетки, являющиеся предшественниками сперматоцитов, располагаются в окружении клеток Сертоли. Они происходят из гонадного гребня и проникают в яички до начала их опускания в мошонку. В период полового созревания, в связи со стимуляцией ФСГ, эти клетки превращаются в сперматогонии и, постепенно созревая, превращаются в сперматозоиды. Весь процесс превращения из сперматогоний в сперматиды занимает около 74 дней.

Тема «Мужская половая система» рассматривается в четырёх минилекциях:

1. Мужские гонады — яички

2. Сперматогенез. Регуляция деятельности яичек

3. Семявыносящие пути. Добавочные железы.

4. Развитие мужской половой системы.

Ниже лекций — текст.

1. МУЖСКИЕ ГОНАДЫ — ЯИЧКИ

2. СПЕРМАТОГЕНЕЗ. ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЯИЧЕК

3. Семявыносящие протоки. Добавочные железы

Развитие мужской половой системы

Закладка половой системы на начальных этапах эмбриогенеза (до 6-ой недели) протекает у обоих полов одинаково, притом в тесном контакте с развитием органов мочеобразования и мочевыделения. На 4-й неделе на внутренних поверхностях обеих первичных почек образуются утолщение целомического эпителия, которым покрыта почка – половые валики . Эпителиальные клетки валика, дающие начало фолликулярным клеткам яичника или сустентоцитам яичка, перемещаются вглубь почки, окружают мигрирующие сюда из желточного мешка гоноциты, образуя половые тяжи (будущие фолликулы яичника или извитые канальцы яичка). Вокруг половых тяжей скапливаются мезенхимные клетки, дающие начало соединительно-тканным перегородкам гонад, а также текоцитам яичника и клеткам Лейдига яичка. Одновременно от обоих мезонефральных (Вольфовых) протоков обеих первичных почек, тянущихся от тел почек к клоаке, отщепляются параллельно идущие парамезонефральные (Мюллеровы) протоки .

Таким образом, индифферентная гонада к 6-ой неделе содержит предшественники всех основных структур гонад: половые тяжи, состоящие из гоноцитов, окруженных эпителиальными клетками, вокруг половых тяжей – клетки мезенхимы. Клетки индифферентной гонады чувствительны к действию продукта гена Y хромосомы, который обозначают как детерминирующий яичко фактор (testis-determining factor – TDF). Под действием этого вещества на 6-ой неделе эмбриогенеза развивается яичко: половые тяжи занимают центральное положение в гонаде, почечные канальцы первичной почки превращаются в начальные отделы семявыводящих путей, предшественники сустентоцитов вырабатывают мюллеров ингибирующий фактор (МИФ-сустанцию), под действием чего парамезонефральные протоки атрофируются, тогда как мезонефральные — становятся семявыносящими путями.

1. Яичко (семенник)

Яичко (семенник) выполняет две функции: 1) генеративную : образование мужских половых клеток – сперматогенез, и2) эндокринную : выработка мужских половых гормонов.

Семенник имеет соединительно-тканную капсулу и снаружи покрыт серозной оболочкой. От капсулы внутрь органа отходят соединительнотканные перегородки, которые делят орган на 150-250 долек. Каждая долька имеет 1-4 извитых семенных канальца, где непосредственно происходит сперматогенез. Стенка извитого канальца состоит из сперматогенного эпителия, расположенного на базальной мембране, слоя миоидных клеток и тонкого волокнистого слоя, отграничивающего каналец от интерстициальной ткани.

Сперматогенный эпителий извитого канальца состоит из двух типов клеток: развивающихся сперматозоидов и сустентоцитов. Среди сперматогенных клеток сустентоциты (поддерживающие клетки, клетки Сертоли) – единственный вид несперматогенных клеток сперматогенного эпителия. Поддерживающие клетки, с одной стороны, контактируют с базальной мембраной, а с другой – лежат между развивающимися сперматозоидами.

Сустентоциты имеют большие и многочисленные пальцевидные выросты, которые могут одновременно контактировать с большим количеством предшественников сперматозоидов на разных стадиях развития: сперматогонии, сперматоциты первого и второго порядка, сперматиды. Своими отростками сустентоциты делят сперматогенный эпителий на два отдела: базальный , в котором находятся сперматогенные клетки, не вступившие в мейоз, то есть на первых стадиях развития, и адлюминальный отдел, расположенный ближе к просвету канальца и содержащий сперматогенные клетки на последних стадиях развития.

Миоидные клетки извитого канальца, сокращаясь, способствуют продвижению сперматозоидов в направлении семявыносящих путей, началом которых являются прямые канальцы и сеть яичка.

Между канальцами в семеннике находится рыхлая волокнистая соединительная ткань, содержащая сосуды, нервы и интерстициальные гландулоциты (клетки Лейдига ), вырабатывающие мужские половые гормоны – андрогены.

Цитологическая характеристика основных фаз сперматогенеза. Сперматогенез состоит из четырех последовательных стадий: 1) размножения, 2) роста, 3) созревания, 4) формирования.

Фаза размножения характеризуется делением сперматогоний, активирующихся к началу пубертата и практически постоянно делящихся митозом в базальном отделе извитого канальца. Выделяют два типа сперматогоний: А и В. По степени конденсации хроматина в ядрах сперматогонии типа А делятся на 1) темные – это покоящиеся, истинно стволовые клетки, 2) светлые – это делящиеся полустволовые клетки, которые претерпевают 4 митотических делений. Сперматогонии – наиболее чувствительные клетки яичка. Многие факторы (в том числе ионизирующее излучение, перегревание, прием алкоголя, голодание, местное воспаление) могут легко вызвать их дегенеративные изменения.

К своему последнему делению сперматогонии типа А превращаются в сперматогонии типа В (2с,2n), а после финального деления они становятся сперматоцитами 1-го порядка .

Сперматоциты 1-го порядка связаны друг с другом с помощью цитоплазматических мостиков, которые образуются в результате неполной цитотомии при делении, что способствует синхронизации процессов развития и переноса питательных веществ. Такая ассоциация клеток (синцитий), образованная одной сперматогонией А (материнской), перемещается из базального отдела канальца в адлюминальный.

2) Фаза роста. Сперматоциты 1-го порядка увеличиваются в объеме, происходит удвоение генетического материала – 2с4n. Эти клетки вступают в длительную (около 3 недель) профазу 1-го деления мейоза, которая включает стадии лептотены, зиготены, пахитены, диплотены и диакинеза. В интерфазу перед мейозом и на ранних стадиях профазы 1-го деления мейоза сперматоцит 1-го порядка находится в базальном отделе извитого канальца, а затем – в адлюминальном, поскольку в течение пахитены происходит кроссинговер – обмен частей парных хроматид, обеспечивающий генетическое разнообразие гамет и клетка становится отличной от других соматических клеток организма.

3) Фаза созревания характеризуется завершением 1-го деления мейоза: сперматоциты 1-го порядка заканчивают профазу, проходят метафазу, анафазу, телофазу, в результате чего из одного сперматоцита 1-го порядка образуются два сперматоцита 2-го порядка (1с2n), которые имеют меньшие по сравнению со сперматоцитами 1-го порядка размеры, располагаются в адлюминальном отделе извитого канальца и имеют диплоидный набор ДНК.

Сперматоциты 2-го порядка существуют всего одни сутки, что делает их практически невидимыми на гистологическом препарате в отличие от большого количества сперматоцитов 1-го порядка в срезе извитого канальца. Сперматоциты 2-го порядка вступают во 2-е деление мейоза (эквационное), которое проходит без редупликации хромосом и приводит к образованию 4 сперматид (1с1n) – сравнительно мелких клеток с гаплоидным набором ДНК, содержащих либо Х-, либо Y-хромосому.

4) Фаза формирования заключается в преобразовании сперматид в зрелые половые клетки – сперматозоиды, что в организме человека занимает до 20 суток. У сперматиды формируется хвост, митохондриальная муфта и акросома. Почти вся цитоплазма клетки исчезает, за исключением небольшого участка, называемого остаточным тельцем. На этой стадии сперматогенеза разрываются цитоплазматические мостики между сперматогенными клетками, и сперматозоиды оказываются свободными, но они еще не готовы к оплодотворению.

Время, необходимое для развития сперматогонии А в сперматозоид, готовый войти в придаток яичка, у человека – 65 дней, однако окончательная дифференцировка сперматозоидов происходит в протоке придатка в течение следующих 2-х недель. Только в области хвоста придатка сперматозоиды становятся зрелыми половыми клетками и приобретают способность к самостоятельному передвижению и оплодотворению яйцеклетки.

Сустентоциты выполняют важную роль в сперматогенезе: обеспечивают опорно-трофическую, защитно-барьерную функции, фагоцитируют избыточную цитоплазму сперматид, погибшие и аномальные половые клетки; способствуют перемещению сперматогенных клеток от базальной мембраны к просвету канальца. Клетки Сертоли – гомологи фолликулярных клеток яичника, поэтому особое место уделяется синтетической и секреторной функции этих клеток.

В сустентоцитах образуются: андроген-связывающий белок (АСБ), создающий высокую концентрацию тестостерона в сперматогенных клетках, необходимого для нормального течения сперматогенеза; ингибин , угнетающий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза; активин , стимулирующий секрецию ФСГ аденогипофизом; жидкая среда канальцев; местные регуляторные факторы; мюллеров-ингибирующий фактор (у плода). Так же как фолликулярные клетки яичника сустентоциты имеют рецепторы к ФСГ, под влиянием которого активируется секреторная функция сустентоцитов.

Гематотестикулярный барьер . Сперматогенные клетки, вступившие в мейотическое деление, изолированы от внутренней среды организма гематотестикулярным барьером, защищающим их от действия иммунной системы и токсических веществ, так как эти клетки генетически отличны от остальных клеток организма, и при нарушении барьера может возникнуть аутоиммунная реакция, сопровождающаяся гибелью и уничтожением половых клеток.

Базальный отдел извитого канальца обменивается веществами с интерстицием яичка и содержит сперматогонии и прелептотенные сперматоциты 1-го порятка, то есть клетки, которые генетически идентичны соматическим клеткам организма. Адлюминальный отдел содержит сперматоциты, сперматиды и сперматозоиды, которые вследствие мейоза стали отличными от других клеток организма. При попадании в кровь образуемые этими клетками вещества могут распознаваться организмом как чужеродные и подвергаться разрушению – но этого не происходит, т.к. содержимое адлюминального отдела изолировано благодаря латеральным отросткам сустентоцитов – главным компонентом гемато-тестикулярного барьера. Также благодаря барьеру в адлюминальном отделе сперматогенного эпителия создается специфическая гормональная среда с высоким уровнем тестостерона, необходимого для сперматогенеза.

Компоненты гематотестикулярного барьера : 1) эндотелий капилляра соматического типа в интерстиции, 2) базальная мембрана капилляра, 3) слой коллагеновых волокон канальца, 4) слой миоидных клеток канальца, 5) базальная мембрана извитого канальца, 6) плотные соединения между отростками сустентоцитов.

Клетки Лейдига – выполняют эндокринную функцию в яичке: продуцируют мужские половые гормоны — андрогены (тестостерон), являются гомологами интерстициальных клеток текоцитов в яичнике. Клетки Лейдига находятся в интерстициальной ткани между извитыми канальцами яичка, лежат поодиночке или в виде скоплений вблизи капилляров. Андрогены, продуцируемые клетками Лейдига, необходимы для нормального течения сперматогенеза; они регулируют развитие и функцию добавочных желез половой системы; обеспечивают развитие вторичных половых признаков; определяют либидо и половое поведение.

Цитохимическая характеристика клеток Лейдига . Это крупные округлой формы клетки, имеющие светлое ядро с 1-2 ядрышками. Цитоплазма клеток ацидофильная, содержит большое число удлиненных митохондрий с пластинчатыми или тубулярными кристами, сильно развитую аЭПС, многочисленные пероксисомы, лизосомы, гранулы липофусцина, липидные капли, а также кристаллы Рейке – белковые включения правильной геометрической формы, функция которых неясна. Главный секреторный продукт клеток Лейдига – тестостерон образуется из холестерина ферментными системами аЭПС и митохондрий. Клетки Лейдига вырабатывают также небольшие количества окситоцина, стимулирующего деятельность гладкомышечных клеток семявыносящих путей.

Секреторная активность гландулоцитов регулируется лютеотропным гормоном (ЛГ). Большие концентрации тестостерона по механизму отрицательной обратной связи способны угнетать выработку ЛГ гонадотропными клетками аденогипофиза.

Регуляция генеративной и эндокринной функции яичка.

Нервная регуляция обеспечивается афферентными центрами коры больших полушарий, подкорковых ядер и половым центром гипоталамуса, нейросекреторные ядра которого ациклически выделяют гонадолиберины и гонадостатины, поэтому функционирование мужской половой системы и сперматогенез происходит плавно, без резких колебаний.

Эндокринная регуляция : деятельность яичка находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Гонадолиберин, секретируемый в пульсовом режиме в портальную систему гипофиза, стимулирует в гипофизе синтез гонадотропных гормонов – ФСГ и ЛГ, которые регулируют сперматогенную и эндокринную функции яичка.

ФСГ поступает в интерстиций яичка из кровеносных капилляров, затем диффундирует через базальную мембрану извитых канальцев и связывается с мембранными рецепторами на клетках Сертоли, что приводит к синтезу андроген-связывающего белка (АСБ) в этих клетках, а также ингибина.

ЛГ действует на клетки Лейдига , в результате чего происходит синтез андрогенов — тестостерона , часть которого поступает в кровь, а другая часть поступает в извитые канальцы с помощью андрогенсвязывающего белка: АСБ связывает тестостерон и переносит тестостерон к сперматогенным клеткам, а именно к сперматоцитам 1-го порядка , которые имеют андрогенные рецепторы.

У женщин и мужчин функционирует одинаковый механизм отрицательной обратной связи, с помощью которого в гипофизе ингибируется синтез гонадотропинов. Ингибин - гормон, который вырабатывается клетками Сертоли, тормозит образование ФСГ в аденогипофизе в мужском организме. Тестостерон по механизму отрицательной обратной связи снижает выработку ЛГ. Чем больше ЛГ, тем больше тестостерона – положительная связь, чем больше тестостерона, тем меньше ЛГ – отрицательная обратная связь. Тестостерон также ингибирует высвобождение ФСГ, но незначительно. Комбинация действия тестостерон и ингибин – максимально подавляют высвобождение ФСГ.

Клинико-морфологические особенности опухолей яичников

из клеток Сертоли-Лейдига

Е.В. Черепанова, К.П. Лактионов, О.А. Анурова, Б.О. Толокнов, А.И. Зотиков

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Екатерина Викторовна Черепанова [email protected]

Опухоли яичников из клеток Сертоли-Лейдига - редкие, необычные новообразования, которые, как правило, встречаются у молодых женщин. Единой тактики ведения пациенток с данной патологией в настоящее время не существует. В статье представлен обзор литературы, касающийся клинико-морфологических характеристик, прогностических факторов, диагностики и особенностей лечения пациенток с опухолями из клеток Сертоли-Лейдига.

Ключевые слова: опухоль яичника из клеток Сертоли-Лейдига, вирилизация, гормонопродуцирующие опухоли

The clinical and morphological features of ovarian Sertoli-Leydig cell tumors

E.V. Cherepanova, K.P. Laktionov, O.A. Anurova, B.O. Toloknov, A.I. Zotikov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors are rare, unusual neoplasms that generally occur in young women. There is currently no unified tactic for managing patients with this pathology. The paper presents a review of literature on clinical and morphological characteristics, prognostic factors, diagnosis, and specific features of treatment in patients with Sertoli-Leydig cell tumors.

Key words: ovarian Sertoli-Leydig cell tumor, virilization, hormone-producing tumors

Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига - редкие новообразования яичников, которые относят к группе опухолей стромы и/или полового тяжа. По данным разных авторов, они составляют около 1% всех опухолей стромы и/или полового тяжа и <0,2- 0,5% всех опухолей яичников . Согласно Всемирной организации здравоохранения (2003) данные опухоли представлены различным сочетанием клеток Сертоли, клеток Лейдига, а в случае умеренно- или низкодифференцированных новообразований - стромой примитивных гонад и иногда гетерологическими элементами. Изначально опухоли из клеток Сертоли-Лейдига называли арре-нобластомами или андробластомами, что указывало на их способность к продуцированию андро-генов, вызывающих вирилизацию. Однако данная способность проявляется только в 1/3 случаев, в 50% наблюдений эндокринная симптоматика полностью отсутствует, а в редких случаях встречается эстрогенная манифестация. В связи с этим предпочтительнее использовать термин «опухоли из клеток Сертоли-Лейдига» .

По данным различных исследований, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига могут встречаться в возрасте 2-75 (в среднем 23-25) лет. Основной контингент (75%) составляют женщины в возрасте до 30 и только 10% - старше 50 лет .

Считается, что опухоли из клеток Сертоли-Лейдига возникают из яичниковой стромы примитивного овотестиса, однако существуют и две другие теории относительно возможных источников их происхождения: ими могут являться мезенхи-мальные клетки коркового и мозгового вещества примитивной гонады и мозговое вещество примитивного яичника (Young и соавт., 1989; Tanaka и со-авт., 2002). Полагают, что клетки Сертоли развиваются из недифференцированных клеток стромы полового тяжа, а лейдигоподобный компонент рассматривается как «ненеопластический» стромаль-ный ответ на новообразованные клетки Сертоли (Sternberg и Dhurandhar, 1977). Реактивное, нетумо-розное состояние клеток Лейдига было подтверждено двумя следующими фактами: меньшая потеря гетерозиготности и низкая скорость пролиферации (Mooney и соавт., 1999). Существует и другая теория, согласно которой и клетки Сертоли, и клетки я Лейдига являются неопластическими, а примитивная медуллярная мезенхима, которая дифферен- в цируется по двум путям, рассматривается как источник происхождения опухоли из клеток Серто- * ли-Лейдига (Langley и Fox, 1987) . ™

В литературе сообщается о 2 классификаци- = ях опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, одна из которых, предложенная Meyer, в настоящее время

практически не используется. Согласно этой классификации существует 3 типа опухоли: первый тип (тубулярная аденома Пика) - хорошо дифференцированная опухоль, содержащая цилиндрические или трубчатые образования, окруженные клетками Сертоли и очень незначительным числом клеток Лейдига, второй - атипичная форма с незавершенными трубчатыми образованиями и неправильными цилиндрами клеток и третий (саркоматоидный) тип характеризуется зрелыми клетками Лейдига и небольшим количеством трубчатых структур с обилием примитивных мезенхимальных тканей .

В соответствии со второй классификацией, предложенной в 2002 г. R.H. Young и R.E. Scully, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига подразделяют на 6 подтипов: высоко-, умеренно- и низ-кодифференцированные, с гетерологическими компонентами, сетевидные (или ретиформные) и смешанные. Высокодифференцированные опухоли почти всегда однородны, в то время как умеренно- и низкодифференцированные могут содержать гетерологические или сетевидные компоненты . Ретиформными называют новообразования, ана-стомозирующие щелевидные пространства которых, похожие на сеть яичка, при гистологическом исследовании составляют >90% опухоли. В случае если ретиформный компонент составляет от 10 до 90%, опухоли классифицируются как умеренно-или низкодифференцированные с ретиформными элементами .

Приблизительно у половины всех пациенток имеют место маскулинизирующие или дефемини-зирующие симптомы. Андрогенная манифестация сопровождается аменорей, гирсутизмом, атрофией молочных желез, гипертрофией клитора, понижением голоса, увеличением мышечного тонуса, в то время как эстрогенный эффект проявляется изо-сексуальным преждевременным половым созреванием и менометроррагией . Вирилизация встречается в 30% случаев и обычно обусловлена повышенным уровнем сывороточного тестостерона, однако может отмечаться повышение уровня и других андрогенов. M. Appetecchia и соавт. описывают случай опухоли из клеток Сертоли-Лейди-га, секретирующей одновременно и андрогены, и эстрогены. Наличие в опухоли гетерологических элементов не влияет на клинику заболевания, тем з не менее у 20% пациенток с такими новообразованиями наблюдается увеличение сывороточного ^ уровня а-фетопротеина (АФП) . в У 40-50% больных клинические проявления

* не связаны с гормональной секрецией, а обуслов-= лены наличием объемного образования в малом ™ тазу. В таких случаях кровоизлияние, некроз или перекрут ножки опухоли могут стать причиной

возникновения острой или хронической боли в животе . По данным R.H. Young и R.E. Scully (1985), у 95% пациенток эти образования имеют односторонний характер с преимущественным поражением левого яичника, у 80% - ограничены пределами яичника, у 2-3% - двусторонние, в 4% случаев сопровождаются асцитом, а в 10% - разрывами капсулы опухоли .

В литературе описаны также семейные формы опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, наследуемые аутосомно-доминантным путем с различной пенетрантностью аденомами или узловым зобом щитовидной железы. Кроме того, данные опухоли нередко сочетаются с ботриоидными саркомами шейки матки .

Макроскопически опухоли из клеток Сер-толи-Лейдига могут быть солидными, солидно-кистозными и (редко) кистозными, светло-желтого, розового или серого цвета. Размеры варьируют от микроскопических до 35 см в диаметре (средний размер составляет 12-14 см). На разрезе могут встречаться участки кровоизлияний и некрозов. Гетерологические элементы опухоли редко визуализируются макроскопически, а рети-формные варианты могут содержать папиллярные или полиповидные структуры .

При гистологическом исследовании установлено, что высокодифференцированные опухоли из клеток Сертоли-Лейдига состоят из однородных солидных или полых трубчатых структур, выстланных клетками Сертоли. В строме между этими структурами имеется различное число клеток Лейдига, которые могут содержать липофусцин и редко - округлые эозинофильные тельца, известные как кристаллы Рейнке. Митозы встречаются редко. Умереннодифференцированные опухоли формируют клеточные «дольки», отграниченные фиброзной или фибромиксоидной мезенхималь-ной стромой. Незрелые клетки Сертоли с маленькими овальными или углообразными ядрами и скудной или умеренной светлой цитоплазмой окружены короткими тонкими тяжами, имеющими сходство со стромой полового тяжа незрелых яичек. Зрелые клетки Лейдига обычно встречаются в строме, чаще всего по периметру опухоли или по краям клеточных долек в виде пластов, скоплений или единичных клеток. Митозы наблюдаются нечасто - в среднем около 5 в 10 полях зрения. Низкодифференцированные опухоли представлены веретенообразными незрелыми клетками Сер-толи, которые смешаны со скоплениями клеток Лейдига с обильной эозинофильной цитоплазмой. Гетерологические элементы содержатся в 20% опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, которые могут быть представлены эпителиальной и/или мезенхи-

мальной тканью. Гетерологические мезенхималь-ные элементы имеют место в 5% новообразований и состоят обычно из хряща, скелетной мускулатуры или рабдомиосаркомы. Наиболее распространен эпителиальный компонент, представленный желудочным или кишечным муцинсекретирую-щим эпителием. В редких случаях гетерологиче-скими элементами могут быть нейробластома, жировая ткань, гепатоциты, эндометриоидная или костная ткань. Ретиформный тип характеризуется неоднородной сетью щелевидных пространств и кист, часто содержащих сосочки различной формы, выстланные уплощенными или кубовидными клетками с основными цитологическими признаками зрелых клеток Сертоли. Наряду с ретиформ-ными структурами нередко встречаются гетероло-гические элементы .

В связи с неоднородностью морфологической картины опухолей из клеток Сертоли-Лейдига часто трудно бывает поставить диагноз на основании одних лишь данных световой микроскопии. В этих случаях необходимо проведение иммуногистохи-мического исследования. Существует несколько маркеров, используемых в дифференциальной диагностике: а-ингибин, виментин и кератин, редко отмечается позитивное окрашивание на эпителиальный мембранный антиген, рецепторы эстрогена и прогестерона. Иммунопрофиль ге-терологических элементов зависит от источника происхождения. Муцинозные элементы интенсивнее окрашиваются на цитокератин-7, чем на цитокератин-20. Кроме того, они окрашиваются на эпителиальный мембранный антиген и могут быть локально позитивны на хромогранин. Клетки Лейдига не окрашиваются на панкератин, САМ 5.2 и АФП, но интенсивно позитивны на виментин и а-ингибин, чем отличаются от гепатоцитов. Ретиформные участки окрашиваются на кератин и умеренно - на а-ингибин. Имеются работы, в которых отмечена высокая экспрессия продукта гена-супрессора опухоли Вильмса (WT1), стерои-догенного фактора (SF-1) и АФП в опухоли из клеток Сертоли-Лейдига .

Редкость этих новообразований требует проведения дифференциального диагноза с опухолями, имеющими сходные клинико-морфологические характеристики. К последним относят сертоли-формную эндометриоидную аденокарциному, ту-булярную опухоль Крукенберга, опухоль желточного мешка, серозную аденокарциному, тератому, карциносаркому, карциноид трабекулярного типа, злокачественную смешанную мезодермальную опухоль .

Процесс стероидогенеза в яичниках достаточно хорошо изучен, и, как полагают, первичными

местами его возникновения являются тека и клетки гранул езы. Кроме того, к синтезу стероидов способна и строма яичника, хотя и в меньшей степени, но механизм стероидогенеза стромой не совсем ясен. Иммуногистохимическим методом в большинстве вирилизирующих новообразований стромы и/или полового тяжа, к которым относят и опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, были выявлены 17,20-лиаза и 30-гидроксистероид дегидрогеназа/Д5-4-изомераза. При исследовании стероидного профиля этих опухолей с помощью метода радиоиммунной жидкой хроматографии отмечены высокие концентрации тестостерона, дегидроэпиандростерона, 4-ен-диона, так же как и 17-гидроксирогестерона, что может являться результатом высокой активности 17а-гидроксилазы, 17, 20-лиа-зы, Д5-3р-гидроксистероиддегидрогеназы. Более низкие концентрации имеют 5а-редуцированные С19-стероиды и эстрадиол, что свидетельствует о низкой активности (или полном ее отсутствии) 5а-редуктазы и ароматазы в ткани вирилизирующих опухолей .

М. Nagamani и соавт. в своем исследовании показали, что лютеинизирующий гормон стимулирует секрецию андростендиона и дегидроэпиан-дростерона в опухоли из клеток Сертоли-Лейдига. Действие инсулина синергично с лютеинизирую-щим гормоном в стимуляции секреции андростен-диона. В опухоли имеются рецепторы к инсулину, а повышенные уровни инсулина и лютеинизирую-щего гормона при поликистозных яичниках могут играть определенную роль в патогенезе опухоли из клеток Сертоли-Лейдига.

В последнее время было проведено несколько цитогенетических исследований, благодаря которым в опухоли из клеток Сертоли-Лейдига были выявлены следующие хромосомные аномалии: Х-хромосомный мозаицизм - 45Х/46ХХ/47ХХХ (Hitosugi и соавт., 1997), вставка участка Y-хромомосомы в хромосому 1 (De Giorgi и соавт., 2003) и транслокация хромосомы 18 (Truss и соавт., 2004). Злокачественные опухоли из клеток Сертоли-Лейдига рассматривают на примере три-сомии хромосомы 8 (Manegold и соавт., 2001). С помощью метода полимеразной цепной реакции было установлено, что в ДНК опухоли из клеток Сертоли-Лейдига отсутствует ген SRY, что свидетельствует о наличии SRY-независимого пути дифференцировки псевдомужских гонад . Имеются данные об использовании олигодеокси-нуклеотидов к BCL-2 в испытаниях десенситизи-рующей терапии онкологических заболеваний. В связи с этим желательно определять наличие гиперэкспрессии гена BCL-2 в опухолях из клеток Сертоли-Лейдига .

Клиническая диагностика опухолей из клеток Сертоли-Лейдига в значительной степени основывается на их вирилизирующем эффекте, тем не менее, наличие его не является обязательным. Кроме того, вирильный синдром может наблюдаться также у некоторых больных с феминизирующими новообразованиями, и, наоборот, у пациенток с опухолями из клеток Сертоли-Лейдига могут иметь место симптомы феминизации . Многие гормоносекретирующие опухоли выявляют при бимануальном гинекологическом исследовании. В случае обнаружения непальпируемых новообразований используют трансвагинальное ультразвуковое исследование . Сонографиче-ски опухоли из клеток Сертоли-Лейдига обычно представлены солидными гипоэхогенными образованиями с различной степенью кровоизлияний или фиброзных изменений и даже многокамерными кистозными образованиями .

При наличии распространенного процесса в арсенал диагностических исследований обычно включают компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную (МРТ) томографию. Эти новообразования визуализируются как гиперэхогенные солидные образования с кистами, расположенными внутри опухоли, при КТ-исследовании и как гипоинтенсивные с кистозными участками различной протяженности - при МРТ-исследовании. Низкий сигнал интенсивности на Т2-взвешенных изображениях зависит от выраженности фиброзной стромы. Развитие многокамерных кист обусловлено наличием гетерологических элементов .

Благодаря применению визуализирующих методов исследования (ультрасонография, КТ, МРТ) значительно повысилась возможность визуализации объемного образования, однако установление точной локализации с помощью этих методов во многом зависит от размера опухоли. Так, опухоли <2 см в диаметре обнаружить достаточно трудно. В таких случаях прибегают к осуществлению селективной венозной катетеризации. Следует учитывать, что источником андрогенов у женщин могут быть и надпочечники, поэтому катетеризация надпочечниковых и яичниковых вен должна быть двусторонней. Тем не менее из-за анатомических сложностей проведение катетеризации всех 4 со-з судов возможно только в 27-45% случаев. Имеются сведения об интраоперационном заборе проб ^ из яичниковых вен при лапаротомии или лапаро-в скопии. Несмотря на то что данный подход техни-* чески является более простым по сравнению с се-= лективным забором проб из яичниковых вен, при ™ его использовании также могут возникать осложнения .

У пациенток с клиническими проявлениями вирилизации, обусловленными эндокринной секрецией опухоли, необходимо проведение исследования сывороточного уровня таких гормонов, как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-гидроксипрогестерон, кортизол. Это позволяет не только исключить надпочечнико-вый генез гиперандрогении, но и осуществлять контроль эффективности лечения . Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига и рецидивы заболевания в 20% случаев сопровождаются повышением сывороточного уровня АФП, но значения его гораздо ниже, чем при опухолях желточного мешка .

Единых стандартов ведения пациенток с опухолями из клеток Сертоли-Лейдига не существует. Основным методом лечения является хирургическое вмешательство, при этом объем его основывается на нескольких факторах, включающих стадию, степень дифференцировки опухоли, гистологические находки и возраст пациентки. Обычно для осуществления адекватной ревизии и хирургического стадирования применяют срединную лапаротомию, однако имеются данные и об использовании лапароскопического доступа, в частности при наличии высокодифференциро-ванных опухолей. У молодых женщин со стадией 1А, заинтересованных в сохранении фертильно-сти, оптимальным объемом оперативного вмешательства является выполнение односторонней аднексэктомии в сочетании со срочным гистологическим исследованием, удаление большого сальника, осуществление ретроперитонеальной лимфаденэктомии, смывов и биопсии брюшины. Убедительных доказательств целесообразности выполнения рутинной биопсии контралатераль-ного яичника не получено, так как двустороннее поражение яичников встречается крайне редко. М. Арре1ессЫа и соавт. описывают случай развития высокодифференцированной опухоли из клеток Сертоли-Лейдига у пациентки, ранее перенесшей энуклеацию опухоли . У больных пожилого возраста оптимальный объем операции включает экстирпацию матки с придатками и удаление большого сальника. Принципы циторедук-ции, используемые для эпителиальных опухолей яичников, вероятно, применимы и в случае опухолей из клеток Сертоли-Лейдига. В литературе имеются отдельные сообщения об операциях типа Бесопё-1оок и вторичной циторедукции, но целесообразность их использования пока недостаточно ясна.

У пациенток с высокодифференцированной опухолью из клеток Сертоли-Лейдига стадии 1А после хирургического этапа лечения возможно наблюдение, во всех остальных случаях необходимо

проведение адъювантной химиотерапии. Используется несколько режимов химиотерапии: алки-лирующие агенты, адриамицин, САР (цисплатин, адриамицин, циклофосфамид), PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин), РАСТ (цисплатин, адриамицин, циклофосфамид). При диссеминирован-ных формах были отмечены частичные эффекты в течение короткого периода времени, которые практически не влияли на общую выживаемость (Reddick и Walton, 1982; Zaloudek и Norris, 1984; Ulbright и соавт., 1987; Roth и соавт., 1988). Полный клинический эффект был достигнут при применении комбинации VAC (винкристин, актиномицин Д, циклофосфамид) и BV-CAP (Schwartz и Smith, 1976; Gershenson и соавт., 1987). Использование режима BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) также эффективно и относительно безопасно, так как не оказывает влияния на фертильный статус пациенток .

Что касается роли лучевой терапии в лечении опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, то эти данные крайне скудные. Однако в литературе описано несколько случаев, в которых отмечена определенная радиочувствительность этих опухолей, при этом токсичность выражена гораздо сильнее, чем при использовании химиотерапии (Kietlinska и соавт., 1993; Zaloudek и Norris, 1984) .

По данным литературы, 5-летняя выживаемость пациенток с опухолями из клеток Сертоли- Лейдига составляет 70-90%, однако клинически злокачественные варианты встречаются в 10-30% случаев. К самым достоверным признакам злокачественности относят экстраовариальное распространение заболевания и/или наличие отдаленных метастазов, выявляемые во время выполнения лапаротомии. Степень дифференцировки опухоли взаимосвязана с распространенностью процесса и, очевидно, с прогнозом заболевания: 11% умереннодифференцированных, 20% умеренно-дифференцированных с гетерологическими ме-зенхимальными элементами и 60% низкодиффе-ренцированных опухолей являются клинически злокачественными . Lantzsch и соавт. (2001) отметили связь между размером опухоли и степенью дифференцировки. Так, опухоли <5 см в диаметре обычно имеют высокую, а >15 см - низкую степень дифференцировки .

Прогностические факторы для пациенток с опухолями из клеток Сертоли-Лейдига включают стадию, степень дифференцировки, выявление разрывов капсулы опухоли и наличие гетероло-гических мезенхимальных элементов при гистологическом исследовании. Митотическая активность - также потенциальный прогностический фактор, который, по-видимому, связан со степенью дифференцировки опухоли (Young и Scully, 1985; Zaloudek и Norris, 1984) . Ketola и соавт. (2000) обнаружили в клетках Сертоли-Лейдига в большом количестве транскрипционный фактор GATA-4. Высокая экспрессия GATA-4 связана с более агрессивным поведением гранулезоклеточ-ных опухолей и может являться потенциальным прогностическим маркером для опухолей из клеток Сертоли-Лейдига (Anttonen и соавт., 2005).

Чаще всего метастазы при опухолях из клеток Сертоли-Лейдига имплантационные, однако имеются сообщения и о лимфогенном, а также о гематогенном метастазировании в отдаленные органы: легкие, кожу головы, печень и надключичные лимфатические узлы . Наличие рецидивов заболевания для высокодифференцирован-ных опухолей не характерно, в то время как при низкодифференцированных вариантах рецидивы возникают в 20% случаев в течение 12 мес после проведенного лечения. Большинство пациенток с рецидивами умирают в течение 2 лет .

Таким образом, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига - это редкие новообразования яичников, которые, как правило, имеют доброкачественный характер и определенные клинико-морфологические особенности. Данному виду опухолей, встречающихся в основном у молодых женщин, свойственно наличие гормональной активности, которая может сопровождаться андрогенной и/или эстрогенной манифестацией. В настоящее время единой тактики лечения не существует. С учетом доброкачественного характера опухоли и молодого возраста пациенток существует тенденция к использованию органосохраняющих операций, а для пожилых больных объем оперативного вмешательства аналогичен таковому при раке яичников. Вопросы, касающиеся применения лучевой и химиотерапии, все еще остаются диску-табельными и требуют дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tandon R., Goel P., Kumar Saha P.

et al. A rare ovarian tumor - Sertoli-Leydig cell tumor with heterologous element. MedGenMed 2007; 9(4):44.

2. Chakrabarti I., De A., Gangopadhyay M., Bera P. Sertoli-Leydig cell tumour of ovary with heterologous elements - a case report. Int J Gynecol Obstet 2010;13(1).

3. Ray-Coquard I. Ovarian tumors of sex cord-stromal origin. Orphanet Encyclopedia. March, 2004.

4. Vaishali D.R., Kalpana D.S., Meeta M.H. et al. Sertoli-Leydig cell tumors of ovary. J Obstet Gynecol (India) 2009;59(2):165-7.

5. Olt G., Mortel R. Hormone-producing tumors of the ovary. EndocrineRelated Cancer 1997;4:447-57.

6. Pathologic quiz case: a papillary ovarian tumor in 4-year-old girl (Resident"s pages). August 3, 2001. www.thefreelibrary.com

7. Sun X., Hawkins H., Castro C.Y. et al. Immunohistochemical and ultrastructural analysis of poorly differentiated pediatric age Sertoli-Leydig cell tumor. Exper Molec Pathol 2007;82(1):63-7.

8. Sea E.-J., Kwon H.-I., Shim S.-I.. Ovarian serous cystadenoma associated with Sertoli- Leydig cell tumor - a case report. J Korean Med Sci 1996;11(1):84-7.

9. Шенкен Р.С. Что такое арренобластома. www.medpanorama.ru

10. Tavassoli FA., Devilee P. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press, 2003;

11. White L.C., Buchanan K.D., O" Leary T.D. et al. Direct laparoscopic venous sampling to diagnose a small Sertoli-Leydig tumor. Gynecol Oncol 2003;91(1):254-7.

12. Virk R., Lu D. Mucinous adenocarcinoma as heterologous element in intermediately differentiated Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary. Pathol Res Pract 2010; 206(7):489-92.

13. Ghada Elsayed Esheba. Ovary, sex cord-stromal tumors. www.medscape.com

14. Appetecchia M., Cela V., Bernardi F.

et al. Sertoli-Leydig cell androgens-estrogens secreting tumor of the ovary: ultraconservative surgery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;116(1):113-6.

15. Tanaka Y.O., Saida T.S., Mimami R. et al. MR findings of ovarian tumors with hormonal activity, with emphasis on tumors other

than sex cord-stromal tumors. Eur J Radiol 2007;62(3):317-27.

16. Wilkinson N., Osborn S., Young R.H. Sex cord-stromal tumors of the ovary: a review highlighting recent advances. Diagnost Histopathol 2008;14(8):388-400.

17. Grove A., Vfestergaard V. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor of intermediate grade with heterologous elements of rhabdomyosarcoma. A case report and a review of literature. Ann Diagnost Pathol 2006;10(5):288-93.

18. Young R.H., Scully R.E. Sex cord-stromal, steroid cell and germ cell tumors of the ovary. The Global Library ofWomen"s Medicine, 2008.

19. Young R.H. Retiform Sertoli-Leydig cell tumour. Int J Gynecol Pathol 1989;8:364-73.

20. Ilhan R., Tuzlali S., Iplikci A. et al. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with predominant retiform differentiation. Turk J Pathol 1991;7(2):41-3.

21. Mooney E.E., Nogales F.F., Bergeon C., Tavassoli FA. Retiform Sertoli-Leydig cell tumors: clinical, morphological

and immunohistochemical findings. Histopathology 2002;41:110-7.

22. Deavers M.T., Malpica A., Liu J.

et al. Ovarian sex cord-stromal tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin and inhibin. Modern Pathol 2003;16(6):584-90.

23. Zhao C., Barner R., Vinh T.N. et al. SF-1 is a diagnostically useful immunohistochemical marker and comparable to other sex cord-stromal tumor markers for the differential diagnosis of ovarian Sertoli cell tumor. Int J Gynecol Pathol

2008;27(4):507-14.

24. Szecsi M., Toth I., Gardi J. et al. HPLC-RIA analysis of steroid hormone profile

in a virilizing stromal tumor of the ovary. J Biochem Biophys Method 2004;61(1-2): 47-56.

25. Nagamani M., Stuart CA, Van Dinh T. Steroid biosynthesis in the Sertoli-Leydig cell tumor: effects of insulin and luteinizing hormone. Am J Obstet Gynecol 1989;161(6 Pt 1):1738-43.

26. Truss L., Dobin S.M., Rao A., Donner L.R. Overexpression of the BCL-2 gene in a Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary: a pathologic and cytogenetic study. Cancer Gen Cytogen 2004;148(2):118-22.

27. Адамян Р.Т. Гормонально активные опухоли яичников (клиника, диагностика и лечение). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1981.

28. Stenger K. Sertoli-Leydig cell carcinoma. www.medical.toshiba.com

29. Jung S.E., Rha S.E., Lee J.M. et al. CT and MRI findings of sex cord-stromal tumor of the ovary. Am Roentgen Ray Soc 2005;185:207-15.

30. Jung S.E., Lee J.M., Rha S.E. et al. CT and MR imaging of ovarian tumors with emphasis on differential diagnosis. RSNA, 2002.

31. Tanaka Y.O., Tsunoda H., Kitagawa Y. et al. Functioning ovarian tumors: direct and indirect findings at MR imaging. RSNA, 2004.

32. Nishiyama S., Hirota Y., Udagawa Y. et al. Efficacy of selective venous catheterization in localizing a small androgen-producing tumor in ovary. Med Sci Monit 2008;14(2):9-12.

33. Ozgun M.T., Batukan C., Turkyilmaz C. et al. Selective ovarian vein sampling can be crucial to localize a Leydig cell tumor: An unusual case in a postmenopausal woman. Maturitas 2008;61(3):278-80.

34. The rare Sertoli-Leydig ovarian cell tumours. Jul 20, 2009.